Веторил 60 мг 30 кап.

Веторил^® капсулы (Vetoryl^® capsules).

Міжнародне непатентоване найменування: трилостан.

Лікарська форма: тверді капсули для орального застосування.

Склад: В одній твердій желатиновій капсулі препарату Веторил^® капсули 10 мг містяться як активні речовини: трилостану — 10 мг, а як допоміжні речовини: діоксид титану (Е171) — 0,942 мг, оксид заліза жовтий (Е172) — 0,035 мг, оксид заліза чорний (Е172) — 0,532 мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат і лактози моногідрат.

В одній твердій желатиновій капсулі препарату Веторил^® капсули 30 мг або Веторил^® капсули 60 мг містяться як активні речовини: трилостану — 30 або 60 мг відповідно, а як допоміжні речовини: діоксид титану (Е171) — 1,19 мг, оксид заліза жовтий (Е172) — 0,045 мг, оксид заліза чорний (Е172) — 0,672 мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат і лактози моногідрат.

В одній твердій желатиновій капсулі препарату Веторил^® капсули 120 мг містяться як активні речовини: трилостану — 120 мг, а як допоміжні речовини: діоксид титану (Е171) — 1,885 мг, оксид заліза жовтий (Е172) — 0,071 мг, оксид заліза чорний (Е172) — 1,064 мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат і лактози моногідрат.

Склад оболонки капсули: желатин, діоксид титану, оксид заліза (жовтий), оксид заліза (чорний).

Склад ковпачка оболонки капсули: діоксид титану, оксид заліза (чорний), шелак.

Зовнішній вигляд: За зовнішнім виглядом Веторил^® капсули є твердими капсулами. Корпус оболонки капсули кольору слонової кістки, колір ковпачка чорний. На оболонці капсули надруковано «VETORYL» і кількість активної речовини 10 або 30/60/120 відповідно.

Паковання: Веторил^® капсули випускають у блістерах з алюмінієвої фольги по 10 капсул у блістері. Кожна картонна коробка містить по 3 блістери

Зберігання: Веторил^® капсулы  зберігають у закритому пакованні виробника, окремо від харчових продуктів і кормів, у сухому, захищеному від світла місці, за температури від 15 до 30 °C

Термін придатності лікарського препарату у разі дотримання умов зберігання в закритому пакованні — 3 роки від дня виробництва.

Забороняється використовувати лікарський препарат після закінчення терміну придатності.

Веторил^® капсули треба зберігати в місцях, недоступних для дітей.

Невикористаний лікарський препарат утилізують відповідно до вимог законодавства.

Фармакологічні властивості:

Веторил^® капсули — препарат групи антинадничкових.

Механізм дії:

Трилостан (4а, 5а-епокси-17-гідрокси-3-оксоандростен-2а-карбонітрил) — це аналог синтетичного стероїда, який активний під час перорального застосування. Трилостан селективно інгібує гідрогеназу 3В-гідроксистера в корі надниркового надниркового дерева, у такий спосіб пригнічуючи перетворення прегненолону на прогестерон. Це заглушення блокує вироблення глюкокортикоїдів і в меншому ступені, мінералосортикоїдів і статевих гормонів, тоді як рівень прекурсорів стероїдів підвищується. Трилостан також протидіє дії екзогененого адренокриктикотропного гормону (АКТГ).

Це не має жодного прямого впливу на центральну нервову та серцево-судинну системи.

Дослідження ефективності:

У трьох польових дослідженнях взяли участь у сумі 113 собак із гіперадренокоризмом. Результати цих досліджень показали, що застосування препарату Веторил^® капсули призвело до поліпшення клінічних проявів (зниження спраги, зниження частоти сечовипускання, зниження надлишку, поліпшення апетиту та активності). Зниження рівня постАКТГ кортизолу здебільшого проявилося впродовж 14 днів після початку застосування препарату Веторил^® капсулы.

У цих трьох дослідженнях брали участь 10 собак із гіперадренокоризмом, викликаним пухлиною наднирника або супутніми пухлинами гіпофіза та наднирниками. Оцінка цих випадків не змогла виявити різницю в клінічній, ендокринній або біохімічній реакції, порівнюючи з пригодами гіпофізарний гіперадренокоризм.

Фармакокинетика:

Фармакокінетичні дані в собак показали велику варіабельність між різними особливостями. Фармакокінетичні дослідження на лабораторних собаках породи бігль встановили AUC у діапазоні від 52 до 281 мкг/мл/хв за дачі препарату з кормом, і від 16 до 175 мкг/мл/хв під час приймання препарату на тощак. Загалом трилостан швидко виводиться з плазми та у разі досягнення максимальних концентрацій до 1,5 годин у діапазоні від 0,5 до 2,5 години повертається майже до початкового рівня на шостій — дванадцятинадцята година після введення. Основний активний метаболіт трилостану, кетотрилостан має аналогічну фармакокінетику. Крім того, немає жодних доказів того, що трилостан або його метаболіти накопичуються з плином часу. Дослідження біодоступності в собак під час перорального застосування показали, що трилостан всмоктується краще під час приймання з їжею.

Виведення трилостану з організму було продемонстроване на щурах. Трилостан і його метаболіти були виявлені переважно в фекаліях щурів, що вказує на виведення з жовчкою як основний шлях виведення. Дослідження на мавпах показали, що трилостан виводиться з організму в рівних кількостях із калом і сечею. Крім того, результати досліджень показали, що трилостан швидко та добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту в як щурів, так і мавп і що він накопичується в наднирках щурів.

Токсикологічні дослідження:

Доклінічні дослідження проводили на шестимісячних собаках породи Бігль розділених на групи по 8 собак у кожній. Групи: 0X (плацебо), 1X, 3X, і 5X-кратна максимальна початкова доза трилостану — 6.7 мг/кг двічі на день, упродовж 90 днів. Три собаки в групі 3X (що опанували 20.1 мг/кг двічі на день) і п'ять собак у групі 5X (опромінюючі 33.5 мг/кг двічі на день)мерли між 23 і 46 днем лікування. У них проявлялися такі симптоми: зниження апетиту, зниження активності, втрата ваги, дегідрація, м'який стілець, істотний м'язовий тремор, діарея, лежачи на боці та хитка хода. Дослідження крові з'явилося гіпоатріємію, гіперкаліємію й азотемію, що відповідають гіпоадренокортикоїдній кризі.

Застосування препарату Веторил^® капсули знизилася постак — АКТГ кортизол у всіх собак. Собаки в групах 3X і 5X мали знижену активність. Собаки з групи 5X гірше за інші групи набирають вагу. У собак із груп 3X і 5X був знижений натрій, альбумін і загальний рівень протеїну, порівнюючи з контрольними групами. У собак групи 5X гематокрит був нижчим, ніж у контрольних групах. Був відзначений дозозалежний ріст амілози. Патологонатомічне дослідження, крім іншого, з'явилося дозозалежну гіпертрофію кори наднирника.

За ступенем впливу на організм, Веторил® капсули, згідно з ГОСТом 12.1.007 належить до «молонебезпечних» речовин (3 клас небезпеки), не чинить місцево-подразнювальної дії.

Порядок застосування

Призначення: Веторил^® капсули призначені для лікування гіпофізарно-залежного та адренал-залежного гіперадренокоризму (бользень і синдром Кушинг) собак.

Протипоказання: Протипоказанням для застосування препарату є індивідуальна підвищена чутливість тварини до компонентів препарату.

Забороняється давати собакам масою менш ніж 3 кілограми, а також у разі первинної печінкової та ниркової недостатності.

Не застосовувати під час вагітності. Дані на лабораторних тварин демонструють тератогий ефект і загибель плоду на ранніх етапах вагітності.

Спосіб застосування та дозування: Веторил^® капсули застосовують орально з кормом один раз на день.

Стартова доза має бути рівною приблизно 2 мг/кг, ґрунтуючись на доступних комбінаціях капсул.

Початкова добова доза:

* Собакам вагою понад 60 кг треба видавати відповідну комбінацію капсул.

Доза має бути підібрана щодо реакції на терапію за допомогою відповідного моніторингу (див. далі).

Якщо потрібне збільшення дози, поступово підвищуйте денну дозу, використовуючи комбінації капсул різних розмірів. Широкий діапазон розмірів капсул забезпечує оптимальне дозування для будь-якого собаки. Необхідно приймати найменшу дозу, якої буде досить для контролю клінічних ознак.

Зрештою, якщо симптоми не вдається адекватно контролювати впродовж 24-годинного періоду між прийманнями, то треба розглянути питання про збільшення добової дози на 50% і/або поділ її на рівні ранкову та вечірню дози. Але не діліть і не розкривайте капсули.

Комусь тваринам можуть знадобитися дози, що набагато перевищують 10 мг/кг маси на день. У таких випадках необхідно проводити додатковий моніторинг.

Коли потрібні нижчі дозування трилостану, як це може бути щодо дуже маленьких порід собак мінімальне дозування буде обмежене розміром капсул, і воно не може бути нижче ніж 10 мг трилостану.

Моніторинг:

Перед початком лікування, через 10 днів, 4 тижні, 12 тижнів і далі кожні 3 місяці після початку лікування та після кожного підвищення дози необхідно проводити докладний огляд. Мінімальний протокол такого огляду має містити докладний анамнез, фізике обстеження, що стимулює проб у з АКТГ (через 4-6 годин після приймання Веторил^® капсули), біохімічне дослідження крові (з особливою увагою до електролітів, ниркового та печінкового профілів). Для найточнішої інтерпретації вкрай важливо провести тест з АКТГ на 4-6 годин після приймання. Приймання препарату з ранку приємніше, оскільки це дасть змогу вашому лікарю провести тести за моніторингом на 4-6 годин після приймання препарату.

Після 10-14 днів після початку застосування препарату або підвищення дози треба провести огляд і виконати стимулювальний проб з АКТГ. На підставі результатів огляду дійте згідно таблиці:

* Комбінації капсул із різною концентрацією треба використовувати для повільного збільшення початкової дози.

Після підбору оптимальної дози доза препарату Веторил^® капсули, проводьте повторні огляди через 30 днів, потім через 90 і далі кожні 3 місяці. Стимулювальна проба з постАКТГ-критизолом < 1.45 мкг/дЛ (<40 нмоль/Л), абнормальними електролітами або без них — може передібрати розвиток симптомів гіпоадренокортицизму. Поліпшення загального стану та концентрація постак-АКТГ кортизолу в сироватці — 1.45-9.1 мкг/дЛ (40-250 нмоль/Л) засвідчить про сприятливу дію обраної дози.

Якщо стимулювальна проба з АКТГ < 1.45 мкг/дЛ (<40 нмоль/л) і/або виявлений дисбаланс електролітів, характерний для гіпорозчинно-ризантицизму (гіперкалемія й гіпоатріємія), то треба тимчасово перервати застосування препарату до відновлення симптомів гіперадренокортицизму та поки результати проб — не повертаються до норми (1.45-9.1 мкг/дЛ або 40-250 нмоль/Л). Тоді лікування препаратом Веторил^® капсули можна відновити, але в нижчій дозі.

Власникам необхідно повідомити, щоб вони припиняли застосування препарату та негайно звернулися до свого ветеринарного лікаря в разі появи небажаних реакцій або нехарактерного розвитку клінічної картини.

Лікування можна починати тільки в разі підтвердження діагнозу гіперадренокоризм.

Якщо не спостерігається очевидної відповіді на препарат, то діагноз необхідно переглянути.

Веторил^® капсули не діє на пухлину надниркових залоз. Розумних випадках, можливим варіантом лікування треба розглядати адреналектомію.

Передозування: У разі передозування може знадобитися симптоматичне лікування гіпоадренокоризму за допомогою кортикостероїдів, мінералоортикоїдів і внутрішньовенних ін'єкцій.

Перше застосування: Будь-які дози препарату Веторил^® капсули можуть призвести до розвитку гіпоадренокортицизму. У деяких випадках може піти кілька місяців на відновлення функцій надниркових залоз, але в деяких собак функція надниркових залоз не відновлюється зовсім.

Через десять днів після початку лікування в незначного відсотка собак може розвинутися синдром скасування кортикостероїдів. Цей феномен виникає через різке скасування глюкокортикоїдів, що циркулюють. Симптоми містять: слабкість, сонливість, анорексію і втрату ваги. Ці симптоми треба диференціювати від раннього гіпоадренокортикоїдного ризику вимірювання концентрацією електролітів у крові та за результатами стимулювальної проби з АКТГ. У цьому разі припиніть приймання Венторил^® капсули на 3-7 днів (залежно від тяжкості симптомів) і відновлення застосування з нижчою дозою.

У разі алергічних реакцій використання препарату Веторил^® капсули припиняють і проводять симптоматичну терапію.

Переривання курсу, пропуск дохзи: Не можна допускати переривання курсу застосування. Під час пропуску однієї або декількох доз треба негайно продовжити курс у встановленому дозуванні та з тими ж інтервалами застосування.

Побічна дія: Найпоширеніші небажані реакції містять: поганий апетит, блювоту, сонливість/млявість, діарею та слабкість. Іноді виникають серйозніші реакції: включно з глибокою депресією, геморагічнішою діареєю, колапсом, гіпоадренокатичною водою. Може так само виникнути некроз або апоплексія надниркових залоз, які можуть призвести до смерті.

У польовому дослідженні, у якому брали участь 107 собак — некроз/апоплексія надниркових залоз (дві собаки) та гіпоадренокорцизм (дві собаки) були найважчими небажаними реакціями в дослідженні. Один собака раптово завершилася від некрозу надниркових залоз приблизно через один тиждень після початку лікування трилостаном. В одного собаки розвивається аплексія наднирника, імовірно, як наслідок некрозу наднирника, приблизно за шість тижнів після початку лікування трилостаном. Цій собаці допоміг відмова від трилостану та підтримувальна терапія.

У двох собак під час лікування розвинувся гіпоаддренокоризм. У цих двох собак були симптоми, що відповідають гіпоадренокоризму (сонливість, анорексія, колапс) і рівень пост-АКТГ кортизолу — менш ніж 0.3 мкг/дЛ. Обидвій собакам допоміг відмова від трилостану та підтримувальна терапія гіпоадреноортицизму (глюкокортикоїди мінералосортикоїди) після гострого прояву. Додаткові небажані реакції спостерігалися в 93 собак. Найпоширенішими були: діарея (31 собака), сонливість (30 собак), брак апетиту/анорексія (27 собак), блювота (28 собак), скелетно-м'язові симптоми (хромота, прогресування дегенеративних захворювань суглобів) (25 собак), інфекція сечовивідних проток/гематирія (17 собак), тремтіння/тремор (10 собак), зовнішній отит (8 собак), респіраторні симптоми (кашель, затруднене дихання) (7 собак), а також реакції на шкірі (себорея, свербіж) (8 собак).

П'ять собаксолоджали або було присиплено під час дослідження (один собака у зв'язку з вищеописанем вторинним некрозом надниркових залоз, два собаки — через прогресувальну серцеву недостатність із застійними явищами, один собака — через прогресувальний порушень ЦНС і одна через зниження когнітивних здібностей, які привели до порушень виділення). На додаток до двох собак із некрозом надниркових залоз/апоплексією та ще двом із гіпоадренокоризмом, ще чотири собаки були виведені з досліджень через можливі небажані реакції, включно з колапсом, сонливістю й тремтінням.

Повний аналіз крові, проведений до та після лікування показали статистично значущі (p <0.005) зниження еритроцитарних показників (гематокриту, гемаглобину, кількості еритроцитів), однак значення залишалися в межах норми. Крім того, у приблизно 10% собак були підвищені значення сечовини (BUN) (≥ 40 мг/дЛ) за браком супутнього підвищення креатину. Загалом стан цих собак був у нормі.

Дослідження ефективності у разі тривалої диспансеризації собак у клінікі виявили небажані реакції, схожі з небажаними реакціями під час короткострокового дослідження. Найчастіше спостерігали блювоту, діарею та загальні розлади шлунково-кишкового тракту. Також спостерігали: сонливість, втрата апетиту/анорексію, серцеві шуми або серцево-легкові порушення, проблеми з сечовипусканням, нетримання сечі, інфекції сечовивідних проток або захворювання сечостатевої системи та неврологічні порушення. У разі тривалої диспансеризації виявили 14 смертельних випадків, три з яких ймовірно пов'язані з трилостаном. 11 собакймалося або було присиплено під час дослідження з різних причин, які були нев'язаними або пов'язані із застосуванням трилостану невідомих способом.

У двох польових дослідженнях, проведених на 75 собаках, найпоширенішими з небажаних реакцій були: блювота, сонливість, діарея/м'який стілець і анорексія. Інші небажані реакції передбачали: ноктурію, виразку рогівки, кашель, стійку тічку, виділення з піхви та набухання геніталію в стерилізованої самиці, гіпоадренокортицизм, порушення балансу електролітів (підвищений калій у разі зниженого або нормальному натрії), зневоднені й пароксиди, тремтіння, м'язовий тремор, застій шлунка, коросту, набір ваги та втрату ваги. Один собакагинався від серцевої недостатності з застійними явищами, інший — від легкої тромбоемболії. Три собаки були присиплені під час досліджень. У двох собак була виявлена ниркова недостатність, у ще однієї — почалося прогресування артриту та порушення апетиту.

У польовому дослідженні під час тривалої диспансеризації собак були відзначені такі небажані реакції: випадок гіпоадренокоризму (включно з колапсом, тремтінням, слабкістю й блювотом), гіпоадренокистична хвиля або ниркова недостатність (включно з азотемію, блювоту, дегідрацію та колапс), хронічні переривчасті виділення з піхви, геморагічна діарея, періодична блювота та дистальний набряк кінцівок. Симптоми гіпоадренокортицизму зазвичай були оборотнені після відмови від препарату, але можуть стати постійними. Одному собаці Веторил^® капсули було знято, проте під час огляду роком пізніше, у неї все ще були симптоми гіпоадренокоризму. У звіті про дослідження є повідомлення про смертельні випадки 5 з яких можна пов'язувати з прийманням препарату. Вони містять у собі собак, якіймали, або були присиплені через ниркову недостатність, гіпоадренокортичну кризу, геморагічну діареї та гемораргічну гастроентерит.

Добровольні повідомлення під час післяреєстраційного застосування Веторил^® капсули а зарубіжем. Найвагомішими небажаними ефектами були: смерть, некроз надниркових залоз, гіпоадренокортицизм (змінення електролітів, слабкість, колапс, анорексія, сонливість, блювота, діарея й азотемія), і синдром скасування кортикостероїдів (слабкість, сонливість, сонливість анорексія, втрата ваги). Додаткові небажані реакції передбачали: відмова нирок, цукровий діабет, панкреатит, аутоімунну гемолітичну анемію, блювоту, діарею, анорексію, шкірні реакції (подразнення, еритематозну шкірну висипку), парез задніх кінцівок, конвульсії, неврологічні симптоми через зростання макроаденом, виразки в ротовій порожнині та м'язовий тремор.

Ветеринарний лікар має знати, що собаки з гіперадренокоризмом піддаються підвищеному ризику панкреатиту. Цей ризик не знижується під час застосування трилостану.

Немає даних щодо впливу препарату на сук, що годують, і собак для відтворення.

Якщо ви хочете отримати бюлетінь із безпечного поводження з матеріалами (MSDS), або повідомити про небажані реакції повідомте за regulatory@cymedica.com

Лікарські взаємодії: Обережно застосовуйте Відторіл^® капсули одночасно з інгібіторами ферменту, що перетворить ангіотензин, позаяк обидва ліки знижують альдостерон і можуть мати адитивну дію, ускладнюючи здатність пацієнта зберігати нормальний баланс електролітів, об'єм крові та кровопостачання почек.

Не застосовувати відторил^® капсули одночасно з калійощадними сечогінними препаратами (напр. спіронолактон), позаяк обидва інгібують альдостерон, збільшуючи ймовірність гіперкаліємії.

Застосування Мітотана (o,p'-DDD) знижує функцію надниркових залоз. Досвід застосування Мітотана в різних країнах світу показує, після припинення застосування мітотана має пройти не менш ніж місяць, перш ніж починати застосовувати препарат Веторил^® капсулы. Водночас дуже важливо дочекатися повторного прояву симптомів гіперадренокоризму, і рівня пост-АКТГ кортизолу > 9.1 мкг/дЛ (> 250 нмоль/Л). Рекомендується пильне спостереження за функцією надниркових залоз, позаяк собаки, які раніше пройшли лікування мітотаном, можуть бути чутливішими до препарату Веторил^® капсулы.

Заходи особистої профілактики:

Під час проведення лікувально-профілактичних заходів із використанням препарату Веторил^® капсули треба дотримуватися загальних правил особистої гігієни та техніки безпеки, передбачених під час роботи з лікарськими препаратами.

Після закінчення роботи треба ретельно вимити руки теплою водою з милом.

Людям із гіперчутливістю до компонентів препарату треба уникати прямого контакту з препаратом Веторил^® капсулы.

Не висипайте вміст капсул і не намагайтеся розділити капсули. Не контактуйте з капсулами, якщо ви вагітні або скоро плануєтечаті. Трилостан може надати тератогенну дію та раннє переривання вагітності.

У разі випадкового заковтування/передозування — треба негайно звернутися до лікаря (при собі необхідно мати паковання від препарату).

Забороняється використання порожніх блістерирів і коробок із-під препарату для побутових цілей, вони підлягають утилізації з побутовими відходами.

Організація-виробник:

1.           Penn Pharmaceutical Services, South Wales, Сполучене Королівство.

2.           Dales Pharmaceuticals, North Yorkshire, Сполучене Королівство.